20(S)-ginsenozyd Rh2: obiecująca metoda leczenia ostrej białaczki promyelocytowej
Wprowadzenie
Ostra białaczka promyelocytowa (APL), typ M3 ostrej białaczki szpikowej (AML), zazwyczaj opiera się na kwasie retinonowym all-trans (ATRA) jako głównym leczeniu. Podczas gdy pacjenci APL leczeni ATRA wykazują wysoki wskaźnik całkowitej remisji szpiku kostnego, oporność na ATRA poważnie ogranicza jej skuteczność i przyczynia się do złego rokowania. Najnowsze badania podkreślają potencjał 20(S)-ginsenosydu Rh2 (GRh2) jako inhibitora METTL3 modyfikowanego przez laktylację w łagodzeniu oporności na ATRA w APL, co wyznacza nowy kierunek rozwoju nowych leków na APL.O APL
APL, stanowiące 10-15% wszystkich przypadków AML, charakteryzuje się nieprawidłową proliferacją promielocytów, z towarzyszącymi powikłaniami, takimi jak dysfunkcja szpiku kostnego i anemia. W latach 60. i 70. APL był nagłym przypadkiem medycznym o wysokiej śmiertelności, a zgony związane z API często przypisywane są krwawieniu spowodowanym zaburzeniami krzepnięcia. Dzięki wynalezieniu i ewolucji nowych leków rokowania pacjentów z APL znacznie się poprawiły. Obecnie szacuje się, że wskaźnik przeżycia pacjentów z APL wynosi około 80-90%. Czynnik wywołujący różnicowanie, taki jak ATRA, jest niezbędnym elementem leczenia APL. Komórki macierzyste białaczki (LSC) oraz APL oporne na ATRA są głównymi przyczynami nawrotu białaczki po remisji. Zajęcie się tymi pozostałościami ma ogromne znaczenie w dążeniu do poprawy wyników leczenia.Związek między METTL3 a opornością na ATRA w APL
METTL3 to obiecujący cel terapeutyczny dla APL opornego na ATRA. Wzrost poziomu METTL3, wywołany modyfikacjami laktylacji, sprzyja oporności na ATRA w APL, co potwierdza wzrost liczby komórek białaczki CD45+ oraz komórek Giemsa dodatnich w grupie METTL3-OE.
Tłumiący wpływ GRh2 na odporność na ATRA w APL
In vitro, GRh2 zwiększa poziom acetylacji histonów i znacznie hamuje poziom laktylacji w komórkach APL opornych na ATRA, a także sprzyja apoptozie LSC odpornych na ATRA, działając jako inhibitor laktylacji histonów. Oprócz tłumienia aktywności enzymu METTL3, GRh2 zależny od dawki hamuje poziomy ekspresji METTL3 i MEETL3 oraz ich białka odczytującego YTHDF2, YTHDF1 i YTHDC1 w komórkach APL opornych na ATRA. Analiza dokowania molekularnego pokazuje, że GRh2 może bezpośrednio wiązać się z METTL3.
In vivo, GRh2 hamuje ekspresję METTL3, masę i objętość guza, a jednocześnie zwiększa wrażliwość na terapię różnicowania ATRA u myszy z opornymi na ATRA guzami APL ksenograftowymi. Co więcej, leczenie GRh2 znacznie zwiększa przeżywalność myszy opornych na ATRA z APL xenograftem.
Podsumowanie
Mechanicznie GRh2 może zmniejszyć opór na ATRA w APL poprzez tłumienie METTL3 napędzanego laktylacją. Dalsze badania tej interakcji mogą prowadzić do opracowania skuteczniejszych i bardziej spersonalizowanych strategii leczenia pacjentów z APL, co ostatecznie poprawi ich rokowania i jakość życia.Bibliografia
Cheng S, Chen L, Ying J i in. 20(S)-ginsenozyd Rh2 łagodzi odporność na ATRA w APL poprzez modulację METTL3 sterowanej laktylacją. J Ginseng Res. 2024; 48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC Ginsenozydy
BONTAC od 2012 roku jest zaangażowana w badania i rozwój, produkcję oraz sprzedaż surowców do koenzymów i produktów naturalnych, posiadając własne fabryki, ponad 170 globalnych patentów oraz silny zespół badawczo-rozwojowy. BONTAC posiada bogate doświadczenie w badaniach i rozwoju oraz zaawansowaną technologię w biosyntezierzadkie ginsenozydy Rh2/Rg3, z czystymi surowcami, wyższym wskaźnikiem konwersji i wyższą zawartością (do 99%). W BONTAC dostępna jest kompleksowa usługa dla spersonalizowanych rozwiązań produktowych. Z unikalnymBonzyme technologia syntezy enzymatycznej, zarówno izomery typu S, jak i R, można tu precyzyjnie syntetyzować, z większą aktywnością i precyzyjnym działaniem celowym. Nasze produkty poddawane są ścisłej kontroli przez strony trzecie, które są godne zaufania.
