Metabolizm NAD+ i choroby sercowo-naczyniowe: mechanizmy i strategie terapeutyczne
Czy pojedyncza cząsteczka w ludzkim ciele może stać się kluczowym czynnikiem wpływającym na zdrowie serca? Nikotynamid-adeninininin-dinukleotyd (NAD+) szybko staje się głównym obszarem badań naukowych. Jako kluczowy uczestnik metabolizmu energetycznego, NAD+ nie tylko utrzymuje elastyczność naczyń i witalność mięśnia sercowego, ale także wpływa na zdrowie układu sercowo-naczyniowego poprzez wiele mechanizmów, w tym regulację równowagi redoks, stanu zapalnego, autofagii i funkcji mitochondriów. W czasie, gdy choroby sercowo-naczyniowe (CVD) stały się jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie, znaczenie NAD+ jest coraz częściej potwierdzane przez dowody naukowe.
Rysunek 1. Metabolizm NAD+ i strategie terapeutyczne w chorobach sercowo-naczyniowych
Homeostaza NAD+ jest utrzymywana poprzez syntezę, konsumpcję i regenerację za pomocą wielu szlaków. Procesy te są regulowane przez specyficzne enzymy zużywające NAD+, enzymy biosyntetyczne oraz reakcje redoks.
Biosynteza NAD+ w organizmach jest regulowana przez trzy główne szlaki:de novo szlak biosyntezy, szlak Preissa–Handlera oraz szlak ratunkowy. Ścieżka ratunkową jest główną drogą, recyklingiem nikotynamidu (NAM), będącego produktem ubocznym spożycia NAD+. W tym szlaku nikotynamidofosforybosyltransferaza (NAMPT) przekształca NAM w mononukleotyd nikotynamid (NMN), który następnie jest przekształcany w NAD+ przez mononukleotydową adenylyltransferazę nikotynamidową (NMNAT). Organy aktywne metabolicznie, takie jak serce, w dużej mierze zależą od tego szlaku. W szlaku Preissa–Handlera kwas nikotynowy (NA) jest przekształcany w mononukleotyd nikotynowy (NAMN) przez fosforybosyltransferazę kwasu nikotynowego (NAPRT), a następnie w NAD+. Wątroba i nerki są głównymi narządami wykorzystującymi ten szlak, podczas gdy jego udział w sercu jest stosunkowo ograniczony. Wde novo szlak syntezy, tryptofan (Trp) jest przekształcany w kwas chinolinowy (QA) przez szlak kinurininowy, a ostatecznie w NAD+. Ta ścieżka przyczynia się minimalnie do produkcji NAD+ w sercu.
Spożycie NAD+ odbywa się poprzez reakcje redoks i enzymy zależne od NAD+:
Rysunek 2. Szlaki metaboliczne NAD+
Rysunek 3. Związek między NAD+ a zdrowiem naczyń
Serce jest jednym z najbardziej metabolicznie aktywnych organów w ludzkim organizmie, a dysfunkcja mitochondrialna jest charakterystyczną dla niewydolności serca. Niedobór NAD+ nasila stres oksydacyjny poprzez następujące mechanizmy, powodując uszkodzenia śródbłonka oksydacyjne i sprzyjając powstawaniu blaszek miażdżycowych:
Redukcja NAD+ wywołana przez CD38: Podczas starzenia się lub zaburzeń metabolicznych CD38 jest silnie eksprimowany w makrofagach i komórkach śródbłonka, co sprzyja uwalnianiu cytokin prozapalnych (takich jak IL-6 i TNF-α), jednocześnie hamując działanie przeciwzapalne SIRT1.
Szlaki przeciwzapalne SIRT1 i SIRT6: SIRT1 tłumi sygnalizację zapalną poprzez deacetylację NF-κB, natomiast SIRT6 reguluje metabolizm glukozy i stabilność genomową. Dysfunkcja tych szlaków przyspiesza postęp choroby naczyniowej.
Ścieżka SIRT1–FOXO: NAD+ aktywuje SIRT1, aby wspierać ekspresję genów związanych z autofagią (takich jak Atg7), utrzymując tym samym homeostazę komórek śródbłonka.
Hamowanie autofagii wywołane przez NAMNadmiar NAM hamuje SIRT1, zwiększa acetylację Atg7 i blokuje powstawanie autofagosomów.
Rysunek 4. Terapie suplementacyjne NAD+ i ich wpływ na CVD
Rysunek 1. Metabolizm NAD+ i strategie terapeutyczne w chorobach sercowo-naczyniowych
I. Szlaki metaboliczne NAD+
Homeostaza NAD+ jest utrzymywana poprzez syntezę, konsumpcję i regenerację za pomocą wielu szlaków. Procesy te są regulowane przez specyficzne enzymy zużywające NAD+, enzymy biosyntetyczne oraz reakcje redoks.
Biosynteza NAD+ w organizmach jest regulowana przez trzy główne szlaki:de novo szlak biosyntezy, szlak Preissa–Handlera oraz szlak ratunkowy. Ścieżka ratunkową jest główną drogą, recyklingiem nikotynamidu (NAM), będącego produktem ubocznym spożycia NAD+. W tym szlaku nikotynamidofosforybosyltransferaza (NAMPT) przekształca NAM w mononukleotyd nikotynamid (NMN), który następnie jest przekształcany w NAD+ przez mononukleotydową adenylyltransferazę nikotynamidową (NMNAT). Organy aktywne metabolicznie, takie jak serce, w dużej mierze zależą od tego szlaku. W szlaku Preissa–Handlera kwas nikotynowy (NA) jest przekształcany w mononukleotyd nikotynowy (NAMN) przez fosforybosyltransferazę kwasu nikotynowego (NAPRT), a następnie w NAD+. Wątroba i nerki są głównymi narządami wykorzystującymi ten szlak, podczas gdy jego udział w sercu jest stosunkowo ograniczony. Wde novo szlak syntezy, tryptofan (Trp) jest przekształcany w kwas chinolinowy (QA) przez szlak kinurininowy, a ostatecznie w NAD+. Ta ścieżka przyczynia się minimalnie do produkcji NAD+ w sercu.
Spożycie NAD+ odbywa się poprzez reakcje redoks i enzymy zależne od NAD+:
W reakcjach redoks NAD+ jest redukowany do NADH podczas glikolizy i oddychania mitochondrialnego. Stosunek redoks NAD+/NADH bezpośrednio wpływa na aktywność szlaków metabolicznych.
NAD+ pełni rolę współsubstratu dla różnych enzymów, w tym poli(ADP-ryboza) polimeraz (PARPs), syrtuin, CD38/CD157 oraz SARM1. Enzymy te wykorzystują NAD+ do regulacji różnych procesów biologicznych. Rodzina syrtuin (SIRT1–7) bierze udział w deacetylacji i reguluje funkcjonowanie mitochondriów, reakcje stresowe oraz starzenie się. PARP zużywają duże ilości NAD+ podczas naprawy DNA, a ich nadmierna aktywacja może prowadzić do wyczerpania NAD+. CD38/CD157 hydrolizują NAD+, tworząc cykliczną ADP-rybozę (cADPR) oraz fosforan adenin-fosforan (NAADP); Ich nadmierna ekspresja wiąże się ze starzeniem się i stanem zapalnym.
Rysunek 2. Szlaki metaboliczne NAD+
II. Mechanizmy łączące niedobór NAD+ z chorobami sercowo-naczyniowymi
NAD+ pełni wiele ról w utrzymaniu zdrowia naczyń. Z jednej strony obniżony poziom NAD+ upośledza funkcjonowanie mitochondriów i autofagię, prowadząc do gromadzenia uszkodzonych mitochondriów, komórek apoptotycznych i uszkodzonego DNA. Z drugiej strony, niedobór NAD+ wzmacnia reakcje zapalne, stres oksydacyjny oraz acetylację białek, co zmniejsza przepływ krwi i hamuje migrację komórek śródbłonka oraz homeostazę lipidów. Razem te czynniki dodatkowo pogarszają częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych (CVD).
Rysunek 3. Związek między NAD+ a zdrowiem naczyń
1. Stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondrialna
Serce jest jednym z najbardziej metabolicznie aktywnych organów w ludzkim organizmie, a dysfunkcja mitochondrialna jest charakterystyczną dla niewydolności serca. Niedobór NAD+ nasila stres oksydacyjny poprzez następujące mechanizmy, powodując uszkodzenia śródbłonka oksydacyjne i sprzyjając powstawaniu blaszek miażdżycowych:
Hamowanie aktywności SIRT3: SIRT3 to deacetylaza mitochondrialnych białek (takich jak SOD2 i IDH2) zależna od NAD+. Zmniejszona aktywność SIRT3 zmniejsza zdolność reaktywnych składników tlenu (ROS) do wydzielania jądrów.
Nierównowaga stosunku NAD+/NADH: W przewlekłym stresie lub uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym, zaburzenie funkcji mitochondrialnego kompleksu I prowadzi do akumulacji NADH, hamując utlenianie kwasów tłuszczowych i aktywność dehydrogenazy pirorowęglanowej, co pogarsza kryzys energetyczny.
2. Reakcje zapalne
Przewlekłe, niskie zapalenie jest patologiczną podstawą miażdżycy, nadciśnienia i pokrewnych chorób. NAD+ reguluje stan zapalny za pomocą następujących mechanizmów:Redukcja NAD+ wywołana przez CD38: Podczas starzenia się lub zaburzeń metabolicznych CD38 jest silnie eksprimowany w makrofagach i komórkach śródbłonka, co sprzyja uwalnianiu cytokin prozapalnych (takich jak IL-6 i TNF-α), jednocześnie hamując działanie przeciwzapalne SIRT1.
Szlaki przeciwzapalne SIRT1 i SIRT6: SIRT1 tłumi sygnalizację zapalną poprzez deacetylację NF-κB, natomiast SIRT6 reguluje metabolizm glukozy i stabilność genomową. Dysfunkcja tych szlaków przyspiesza postęp choroby naczyniowej.
3. Upośledzona autofagia
Autofagia jest niezbędna do usuwania uszkodzonych organelli i białek, a jej dysfunkcja jest ściśle związana z przerostem mięśnia sercowego i sztywnością naczyń:Ścieżka SIRT1–FOXO: NAD+ aktywuje SIRT1, aby wspierać ekspresję genów związanych z autofagią (takich jak Atg7), utrzymując tym samym homeostazę komórek śródbłonka.
Hamowanie autofagii wywołane przez NAMNadmiar NAM hamuje SIRT1, zwiększa acetylację Atg7 i blokuje powstawanie autofagosomów.
4. Nadaktywacja PARP i CD38
W przypadku urazu niedokrwiowo-reperfuzyjnego lub kardiomiopatii cukrzycowej uszkodzenia DNA i stres oksydacyjny prowadzą do nadmiernej aktywacji PARP1, co powoduje duże ilości NAD+. Hamuje to glikolizę i oddychanie mitochondrialne oraz przyspiesza śmierć komórek. Nadmierna ekspresja CD38 dodatkowo pogarsza wyczerpanie NAD+, tworząc błędne koło.III. Strategie terapeutyczne suplementacji NAD+
Kilka strategii może zwiększyć poziom NAD+, w tym suplementacja prekursorami NAD+ oraz hamowanie enzymów zużywających NAD+. Badania sugerują, że metody kombinowane mogą przynosić lepsze wyniki sercowo-naczyniowe. W miażdżycy podwyższony poziom NAD+ zmniejsza przewlekłe zapalenie i obniża cholesterol LDL. NAD+ również poprawia funkcję śródbłonka oraz rozszerzenie naczyń. W chorobie wieńcowej podwyższony poziom NAD+ poprawia autofagię i funkcję mitochondriów, jednocześnie zmniejszając produkcję ROS, stan zapalny i martwicę tkanek.
Rysunek 4. Terapie suplementacyjne NAD+ i ich wpływ na CVD
1. Suplementacja prekursorami NAD+
Prekursory NAD+ bezpośrednio lub pośrednio uczestniczą w biosyntezie NAD+ poprzez różne szlaki metaboliczne i stanowią najbardziej szczegółowo zbadaną strategię interwencji. Suplementacja dietą zawierająca prekursory NAD+ — takie jak tryptofan, NA, NAM, rybozyd nikotynamid (NR) i NMN — skutecznie zwiększa poziom NAD+ zarówno u zwierząt, jak i ludzi.2. Hamowanie enzymów zużywających NAD+
Hamowanie nadmiernej aktywacji enzymów zużywających NAD+ zmniejsza niepotrzebne wyniszczenie NAD+ i jest szczególnie korzystne w chorobach związanych ze stresem oksydacyjnym lub uszkodzeniem DNA.
|
| Suplement NAD+ | Czas trwania | Uczestnicy | Wielkość próby | Wyniki | Identyfikacja procesu |
| NMN | 60 dni | Zdrowi dorośli w wieku 40–65 lat | 66 | Zmiany w poziomie NAD+/NADH w surowicy oraz ciśnieniu krwi | NCT04228640 |
| NMN | 28 dni | Zdrowi ochotnicy w wieku 30–60 lat | 20 | Zmiany ciśnienia tętnicowego, tętna i lipidów krwi | NCT04862338 |
| NR | 6 tygodni | Zdrowi dorośli w średnim wieku | 30 | Zmiany ciśnienia krwi | NCT02921659 |
| NR | 6 tygodni | Starsze osoby z nadciśnieniem | 49 | Zmiany w ciśnieniu skurczowym i sztywności tętnic | NCT04112043 |
| NR | 3 miesiące | Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej przewlekłej choroby nerek | 118 | Zmiany sztywności aorty i ciśnienia tętnicowego | NCT04040959 |
| NAM | 48 miesięcy | Kobiety z przedrzucawką o wczesnym początku | 25 | Zmiany średniego ciśnienia krwi | NCT03419364 |
