Metabolizm NAD+ a choroby układu sercowo-naczyniowego: mechanizmy i strategie terapeutyczne
Czy pojedyncza cząsteczka w ludzkim ciele może stać się kluczowym czynnikiem zdrowia serca? Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD+) szybko staje się głównym przedmiotem badań naukowych. Jako kluczowy uczestnik metabolizmu energetycznego, NAD+ nie tylko utrzymuje elastyczność naczyń i witalność mięśnia sercowego, ale także wpływa na zdrowie układu sercowo-naczyniowego poprzez wiele mechanizmów, w tym regulację równowagi redoks, stanów zapalnych, autofagii i funkcji mitochondriów. W czasach, gdy choroby układu sercowo-naczyniowego (CVD) stały się jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie, znaczenie NAD+ jest coraz bardziej potwierdzane dowodami naukowymi.
Rycina 1. Metabolizm NAD+ i strategie terapeutyczne w chorobach układu sercowo-naczyniowego
Homeostaza NAD+ jest utrzymywana poprzez syntezę, zużycie i regenerację za pomocą wielu szlaków. Procesy te są regulowane przez specyficzne enzymy zużywające NAD+, enzymy biosyntetyczne i reakcje redoks.
Biosynteza NAD+ w organizmach jest regulowana przez trzy główne szlaki: szlakde novo biosyntezy, szlak Preissa–Handlera i szlak odzyskiwania (salvage). Szlak odzyskiwania jest główną drogą, recyklującą nikotynamid (NAM), produkt uboczny zużycia NAD+. W tym szlaku fosforybozylotransferaza nikotynamidowa (NAMPT) przekształca NAM w mononukleotyd nikotynamidowy (NMN), który następnie jest przekształcany w NAD+ przez transferazę adenylylową mononukleotydu nikotynamidowego (NMNAT). Narządy aktywne metabolicznie, takie jak serce, w dużym stopniu polegają na tym szlaku. W szlaku Preissa–Handlera kwas nikotynowy (NA) jest przekształcany w mononukleotyd kwasu nikotynowego (NAMN) przez fosforybozylotransferazę kwasu nikotynowego (NAPRT), a następnie w NAD+. Wątroba i nerki są głównymi narządami wykorzystującymi ten szlak, podczas gdy jego udział w sercu jest stosunkowo ograniczony. W szlakude novo syntezy, tryptofan (Trp) jest przekształcany w kwas chinolinowy (QA) poprzez szlak kinureninowy i ostatecznie w NAD+. Szlak ten w minimalnym stopniu przyczynia się do produkcji NAD+ w sercu.
Zużycie NAD+ zachodzi poprzez reakcje redoks i enzymy zależne od NAD+:
Rycina 2. Szlaki metaboliczne NAD+
Rycina 3. Związek między NAD+ a zdrowiem naczyń krwionośnych
Serce jest jednym z najbardziej aktywnych metabolicznie narządów w ludzkim ciele, a dysfunkcja mitochondriów jest cechą charakterystyczną niewydolności serca. Niedobór NAD+ nasila stres oksydacyjny poprzez następujące mechanizmy, powodując oksydacyjne uszkodzenie śródbłonka i promując tworzenie blaszek miażdżycowych:
Zależne od CD38 wyczerpanie NAD+: Podczas starzenia lub zaburzeń metabolicznych, CD38 jest silnie wyrażany w makrofagach i komórkach śródbłonka, promując uwalnianie prozapalnych cytokin (takich jak IL-6 i TNF-α), jednocześnie tłumiąc przeciwzapalne działanie SIRT1.
Przeciwzapalne szlaki SIRT1 i SIRT6: SIRT1 tłumi sygnalizację zapalną poprzez deacetylację NF-κB, podczas gdy SIRT6 reguluje metabolizm glukozy i stabilność genomu. Dysfunkcja tych szlaków przyspiesza postęp chorób naczyniowych.
Szlaki SIRT1–FOXO: NAD+ aktywuje SIRT1, aby promować ekspresję genów związanych z autofagią (takich jak Atg7), utrzymując w ten sposób homeostazę komórek śródbłonka.
Hamowanie autofagii indukowane przez NAM: Nadmiar NAM hamuje SIRT1, zwiększa acetylację Atg7 i blokuje tworzenie autofagosomów.
Rycina 4. Terapie suplementacji NAD+ i ich wpływ na CVD
Rycina 1. Metabolizm NAD+ i strategie terapeutyczne w chorobach układu sercowo-naczyniowego
I. Szlaki metaboliczne NAD+
Homeostaza NAD+ jest utrzymywana poprzez syntezę, zużycie i regenerację za pomocą wielu szlaków. Procesy te są regulowane przez specyficzne enzymy zużywające NAD+, enzymy biosyntetyczne i reakcje redoks.
Biosynteza NAD+ w organizmach jest regulowana przez trzy główne szlaki: szlakde novo biosyntezy, szlak Preissa–Handlera i szlak odzyskiwania (salvage). Szlak odzyskiwania jest główną drogą, recyklującą nikotynamid (NAM), produkt uboczny zużycia NAD+. W tym szlaku fosforybozylotransferaza nikotynamidowa (NAMPT) przekształca NAM w mononukleotyd nikotynamidowy (NMN), który następnie jest przekształcany w NAD+ przez transferazę adenylylową mononukleotydu nikotynamidowego (NMNAT). Narządy aktywne metabolicznie, takie jak serce, w dużym stopniu polegają na tym szlaku. W szlaku Preissa–Handlera kwas nikotynowy (NA) jest przekształcany w mononukleotyd kwasu nikotynowego (NAMN) przez fosforybozylotransferazę kwasu nikotynowego (NAPRT), a następnie w NAD+. Wątroba i nerki są głównymi narządami wykorzystującymi ten szlak, podczas gdy jego udział w sercu jest stosunkowo ograniczony. W szlakude novo syntezy, tryptofan (Trp) jest przekształcany w kwas chinolinowy (QA) poprzez szlak kinureninowy i ostatecznie w NAD+. Szlak ten w minimalnym stopniu przyczynia się do produkcji NAD+ w sercu.
Zużycie NAD+ zachodzi poprzez reakcje redoks i enzymy zależne od NAD+:
W reakcjach redoks NAD+ jest redukowany do NADH podczas glikolizy i oddychania mitochondrialnego. Stosunek redoks NAD+/NADH bezpośrednio wpływa na aktywność szlaków metabolicznych.
NAD+ służy jako ko-substrat dla różnych enzymów, w tym polimeraz poli(ADP-rybozy) (PARP), sirtuin, CD38/CD157 i SARM1. Enzymy te wykorzystują NAD+ do regulacji różnorodnych procesów biologicznych. Rodzina sirtuin (SIRT1–7) bierze udział w deacetylacji i reguluje funkcję mitochondriów, reakcje na stres i starzenie. PARP zużywają duże ilości NAD+ podczas naprawy DNA, a ich nadmierna aktywacja może prowadzić do wyczerpania NAD+. CD38/CD157 hydrolizują NAD+ do cyklicznej ADP-rybozy (cADPR) i fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAADP); ich nadekspresja jest związana ze starzeniem i stanami zapalnymi.
Rycina 2. Szlaki metaboliczne NAD+
II. Mechanizmy łączące niedobór NAD+ z chorobami układu sercowo-naczyniowego
NAD+ odgrywa wiele ról w utrzymaniu zdrowia naczyń krwionośnych. Z jednej strony obniżony poziom NAD+ upośledza funkcję mitochondriów i autofagię, prowadząc do gromadzenia uszkodzonych mitochondriów, komórek apoptotycznych i uszkodzonego DNA. Z drugiej strony niedobór NAD+ nasila reakcje zapalne, stres oksydacyjny i acetylację białek, zmniejszając tym samym przepływ krwi oraz hamując migrację komórek śródbłonka i homeostazę lipidów. Razem czynniki te dodatkowo pogłębiają częstość występowania chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD).
Rycina 3. Związek między NAD+ a zdrowiem naczyń krwionośnych
1. Stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondriów
Serce jest jednym z najbardziej aktywnych metabolicznie narządów w ludzkim ciele, a dysfunkcja mitochondriów jest cechą charakterystyczną niewydolności serca. Niedobór NAD+ nasila stres oksydacyjny poprzez następujące mechanizmy, powodując oksydacyjne uszkodzenie śródbłonka i promując tworzenie blaszek miażdżycowych:
Hamowanie aktywności SIRT3: SIRT3 jest zależną od NAD+ deacetylazą białek mitochondrialnych (takich jak SOD2 i IDH2). Zmniejszona aktywność SIRT3 obniża zdolność usuwania reaktywnych form tlenu (ROS).
Zaburzenie równowagi stosunku NAD+/NADH: Pod przewlekłym stresem lub uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym, upośledzona funkcja kompleksu I mitochondriów prowadzi do akumulacji NADH, hamując utlenianie kwasów tłuszczowych i aktywność dehydrogenazy pirogronianowej, pogarszając tym samym kryzys energetyczny.
2. Reakcje zapalne
Przewlekły stan zapalny niskiego stopnia jest patologiczną podstawą miażdżycy, nadciśnienia i chorób pokrewnych. NAD+ reguluje stan zapalny poprzez następujące mechanizmy:Zależne od CD38 wyczerpanie NAD+: Podczas starzenia lub zaburzeń metabolicznych, CD38 jest silnie wyrażany w makrofagach i komórkach śródbłonka, promując uwalnianie prozapalnych cytokin (takich jak IL-6 i TNF-α), jednocześnie tłumiąc przeciwzapalne działanie SIRT1.
Przeciwzapalne szlaki SIRT1 i SIRT6: SIRT1 tłumi sygnalizację zapalną poprzez deacetylację NF-κB, podczas gdy SIRT6 reguluje metabolizm glukozy i stabilność genomu. Dysfunkcja tych szlaków przyspiesza postęp chorób naczyniowych.
3. Upośledzona autofagia
Autofagia jest niezbędna do usuwania uszkodzonych organelli i białek, a jej dysfunkcja jest ściśle związana z przerostem mięśnia sercowego i sztywnieniem naczyń:Szlaki SIRT1–FOXO: NAD+ aktywuje SIRT1, aby promować ekspresję genów związanych z autofagią (takich jak Atg7), utrzymując w ten sposób homeostazę komórek śródbłonka.
Hamowanie autofagii indukowane przez NAM: Nadmiar NAM hamuje SIRT1, zwiększa acetylację Atg7 i blokuje tworzenie autofagosomów.
4. Nadmierna aktywacja PARP i CD38
W niedokrwienno-reperfuzyjnym uszkodzeniu lub kardiomiopatii cukrzycowej uszkodzenie DNA i stres oksydacyjny prowadzą do nadmiernej aktywacji PARP1, zużywając duże ilości NAD+. Hamuje to glikolizę i oddychanie mitochondrialne oraz przyspiesza śmierć komórek. Nadekspresja CD38 dodatkowo pogłębia wyczerpanie NAD+, tworząc błędne koło.III. Strategie terapeutyczne suplementacji NAD+
Kilka strategii może zwiększyć poziomy NAD+, w tym suplementacja prekursorami NAD+ oraz hamowanie enzymów zużywających NAD+. Badania sugerują, że strategie skojarzone mogą przynieść lepsze wyniki sercowo-naczyniowe. W miażdżycy podwyższone poziomy NAD+ zmniejszają przewlekłe zapalenie i obniżają cholesterol LDL. NAD+ poprawia również funkcję śródbłonka i wazodylatację. W chorobie wieńcowej zwiększone poziomy NAD+ poprawiają autofagię i funkcję mitochondrialną, jednocześnie zmniejszając produkcję ROS, stan zapalny i martwicę tkanek.
Rycina 4. Terapie suplementacji NAD+ i ich wpływ na CVD
1. Suplementacja prekursorami NAD+
Prekursory NAD+ bezpośrednio lub pośrednio uczestniczą w biosyntezie NAD+ poprzez różne szlaki metaboliczne i stanowią najszerzej badaną strategię interwencyjną. Suplementacja dietetyczna prekursorami NAD+ – takimi jak tryptofan, NA, NAM, rybozyd nikotynamidu (NR) i NMN – skutecznie zwiększa poziomy NAD+ zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.2. Hamowanie enzymów zużywających NAD+
Hamowanie nadmiernej aktywacji enzymów zużywających NAD+ zmniejsza niepotrzebne wyczerpanie NAD+ i jest szczególnie korzystne w chorobach związanych ze stresem oksydacyjnym lub uszkodzeniem DNA.
|
| Suplement NAD+ | Czas trwania | Uczestnicy | Wielkość próby | Wyniki | Identyfikator badania |
| NMN | 60 dni | Zdrowi dorośli w wieku 40–65 lat | 66 | Zmiany poziomów NAD+/NADH w surowicy i ciśnienia krwi | NCT04228640 |
| NMN | 28 dni | Zdrowi ochotnicy w wieku 30–60 lat | 20 | Zmiany ciśnienia tętniczego, tętna i lipidów we krwi | NCT04862338 |
| NR | 6 tygodni | Zdrowi dorośli w średnim wieku | 30 | Zmiany ciśnienia krwi | NCT02921659 |
| NR | 6 tygodni | Starsi pacjenci z nadciśnieniem tętniczym | 49 | Zmiany skurczowego ciśnienia krwi i sztywności tętnic | NCT04112043 |
| NR | 3 miesiące | Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej przewlekłą chorobą nerek | 118 | Zmiany sztywności aorty i ciśnienia tętniczego | NCT04040959 |
| NAM | 48 miesięcy | Kobiety z wczesnym stanem przedrzucawkowym | 25 | Zmiany średniego ciśnienia krwi | NCT03419364 |
